Traiter la douleur : de nouveaux essais en cours (3/4)

Le traitement de la douleur a longtemps été considéré comme secondaire en France. Aujourd’hui, les médecins s’en préoccupent mais ils ne savent pas toujours contrer de fortes céphalées, résoudre les problèmes de fibromyalgie et autres douleurs. De nouveaux essais sont en cours : la possibilité de bloquer plusieurs récepteurs, et utiliser des opioïdes endogènes pour réduire (voire éliminer) les influx nociceptifs. Détails en compagnie de Bernard Roques et Joël Bockaert, membres de l’Académie des sciences, au cours d’une séance consacrée à la douleur.

Le fonctionnement harmonieux des organismes vivants est conditionné par un échange permanent d’informations. Ainsi la douleur correspond à un signal indiquant l’existence d’une altération dans une région donnée de l’organisme. Préservée au cours de l’évolution, mesurable par sa composante sensorielle dite "nociception", la douleur prend chez l’homme une dimension émotionnelle très importante.

Canal Académie retransmet l'essentiel de la séance « La douleur : comprendre la douleur pour la maîtriser » qui avait lieu en mai 2009, en quatre parties.
Dans le premier volet:
Bernard Calvino présentait les circuits qui véhiculent le message douloureux et Michel Lazdunski s’intéressait aux mécanismes qui le génèrent, au niveau de cibles spécialisées dénommées « nocicepteurs ».
Le deuxième volet était consacré à la manière dont est vécue la douleur y compris celles dites psychosomatiques quelquefois considérées à tort comme imaginaires (avec Jean Decety et Bernard Laurent).

Écoutez dans ce troisième volet les nouveaux progrès en matière de lutte contre la douleur :
En dépit de la profusion de travaux de recherche fondamentale,
aucun médicament réellement nouveau n’a été mis sur le marché depuis 25 ans. La possibilité d’utiliser nos morphines internes en les protégeant de leur inactivation enzymatique par des inhibiteurs, a conduit au concept d’analgésiques « physiologiques » .
L’un d’eux entre désormais en essais cliniques. C'est que nous explique Bernard Roques.
Mais d’autres possibilités sont explorées, en particulier le blocage de plusieurs récepteurs, tous liés aux protéines G. C'est l'objet de la conférence de Joël Bockaert.



Régulation et contrôle de la nociception par les systèmes opioïdes

Par Bernard Roques, de l’Académie des sciences, Professeur émérite de l’Université Paris Descartes, Pharmaleads SAS

Les peptides opioïdes endogènes enképhalines sont secrétés dans toutes les structures centrales et périphériques à proximité des récepteurs opioïdes mu et/ou delta.
Ces effecteurs endogènes sont à la fois plus affins que la morphine et plus efficaces sur le plan pharmacologique. Par ailleurs leur libération est basale ou tonique (par exemple sous l’influence d’une douleur) et ce, spécifiquement dans les structures impliquées dans le contrôle de ce stimulus à l’encontre de la morphine qui, molécule exogène, inonde de
manière ubiquitaire tous les récepteurs opioïdes concernés ou pas par un stimulus donné (nociceptif par exemple).
Ces données montrent l’intérêt d’utiliser ces opioïdes endogènes pour réduire voire éliminer les influx nociceptifs et accéder ainsi à un contrôle physiologique de la douleur. Néanmoins ces modulateurs naturels de la douleur ont une durée d’action extrêmement courte (< 5 mn).
Nous avons donc proposé le concept d’inhibiteurs mixtes, molécules
capables de bloquer les deux métallopeptidases (néprilysine et aminopeptidase N) qui inactivent par clivage les enképhalines. Récemment l’un de ces inhibiteurs, PL37, a été développé chez Pharmaleads. Cette molécule possède une excellente biodisponibilité orale et s’est montrée très efficace sur les modèles animaux prédictifs les plus couramment utilisés dans l’exploration des douleurs neuropathiques et neuroinflammatoires : ligature partielle du sciatique, rat diabétique, douleur induite par la vincristine, test à la formaline (1ère
phase) et douleur provoquée par administration tibiale de cellules tumorales.
Dans tous ces modèles, la réponse à des doses per os de 12 à 50 mg/kg est antagonisée par le méthyl naloxonium, antagoniste opioïde incapable d’entrer dans le cerveau, suggérant la prépondérance du contrôle nociceptif par le système enképhalinergique périphérique .
On observe de plus une très puissante synergie avec la gabapentine démontrée par étude isobolographique.

Les études pré-cliniques réglementaires ont démontré l’absence de toxicité aux doses prévues chez l’homme ainsi que l’absence des principaux effets secondaires de la morphine (tolérance, dépression respiratoire, constipation, sédation ...). L’ensemble de ces résultats a
conduit à l’autorisation par l’AFSSAPS d’un essai de phase I qui va débuter Cette démarche est l’aboutissement d’un long travail qui replace le contrôle de la douleur dans une perspective physiologique et pourrait constituer l’avancée espérée dans le développement d’un nouvel analgésique actif sur les douleurs chroniques. Celle-ci sera menée par les laboratoires Debiopharm qui ont acquis la licence de cet inhibiteur mixte désormais dénommé Debio0827.

Récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) et leurs partenaires: modulateurs des douleurs chroniques

Par Joël Bockaert, de l’Académie des sciences, Institut de Génomique Fonctionnelle, Universités de Montpellier, CNRS UMR 5203


Deux types majeurs de récepteurs assurent la transmission synaptique :
- 1) les récepteurs "canaux" par exemple les récepteurs AMPA et NMDA (transmission glutamatergique) qui ont une action de l’ordre de la milliseconde et sont impliqués dans les fonctions rapides du système nerveux dont la transmission douloureuse
- 2) les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) à 7 domaines transmembranaires qui activent des protéines G , elles-mêmes stimulant ou inhibant la production de seconds messagers (cAMP, inositol triphosphate, Ca2+, etc..) ou l’activité de canaux ioniques (Ca2+, K+).
Ce sont des récepteurs à action lente (secondes, minutes) impliqués dans la modulation de la transmission synaptique (états de l’humeur par exemple ou modulateurs de la sensation douloureuse aiguë ou chronique de type inflammatoire ou neuropathique. Ces RCPGs sont aux nombre de 360 sans compter les récepteurs olfactifs au nombre de 500 à 1000 selon les espèces. Parmi ces récepteurs, on trouve des récepteurs majeurs de la transmission nociceptive comme les récepteurs de la substance P (pro-nociceptifs) ou aux opiacés (anti-nociceptifs).

Joël Bockaert décrit ici le rôle modulateur des RCPGs dans la régulation des douleurs chroniques inflammatoires (sensibilisation périphérique et centrale) et neuropathiques pour lesquelles peu de traitements sont disponibles. Les antidépresseurs tricycliques (inhibiteurs de la re-capture
de noradrénaline) constituent l’un des traitements de référence des douleurs neuropathiques, alors que les inhibiteurs spécifiques de la re-capture de sérotonine (ISRS), mieux tolérés, ont une efficacité limitée. Cette activité modeste pourrait être due à une atteinte fonctionnelle des récepteurs sérotoninergiques participant au contrôle spinal de la nociception, parmi lesquels le récepteur 5-HT2A, impliqués dans l’effet analgésique des antidépresseurs. Ce récepteur interagit avec un groupe de protéines à domaines PDZ (formant un complexe ou « réceptosome ») capables de moduler ses propriétés de transduction du signal. Certaines protéines à domaines PDZ associées au récepteur NMDA (PSD-95, PSD-95) sont également impliquées dans les mécanismes centraux de la douleur neuropathique et inflammatoire.
Nous montrons, chez le rat diabétique, que le découplage des récepteurs 5-HT2A utilisant des peptides perméants) de ses protéines d’association à domaine PDZ (par exemple PDS- 95) « resensibilise » ces récepteurs et réduit les douleurs neuropathiques. De plus, ce
découplage augmente de manière spectaculaire l’effet anti-hyperalgique des ISRS. Le découplage des récepteurs 5-HT2A de leurs protéines d’association (entre autre PSD-95), comme le découplage des récepteurs NMDA avec leurs propres protéines d’association (PSD-95 et Src : Nature Med 14 : 1325-1332, 2008) constituent de nouvelles cibles
thérapeutiques des douleurs chroniques.

Écoutez les autres conférences :
- Comprendre la douleur pour la maîtriser (1/4)
- La douleur : tout n’est pas psychosomatique (2/4)
- Traiter la douleur : de l’effet placebo à la stimulation transcrannienne (4/4)


En savoir plus :

- La séance de l'Académie des sciences « La douleur : comprendre la douleur pour la maîtriser » avait lieu en mai 2009. Résumé des interventions sur le site de l'Académie des sciences
- Joël Bockaert
- Bernard Roques